Las alusiones a las drogas son muy frecuentes. En la serie se puede ver a Homero fumando marihuana, emborrachándose, etc. En el capítulo Bart al futuro, en que un brujo indio predice que Lisa alcanzará la presidencia de Estados Unidos, Bart le dice a Lisa cuando ésta es presidenta "legalízala" (en clara referencia al hachís y lamarihuana). En el capítulo La última tentación de Homero,Homero dice "no debí haber aspirado ese polvo blanco que encontré en el estacionamiento".
En el capítulo Este Burns está muy vivo en el que unos cuervos le dañan los ojos a Homero, el Dr. Hibbert le receta marihuana para soportar el dolor y Homero se vuelve adicto a ella. Sin embargo, al inicio de dicho episodio, Homero no estaba convencido acerca de consumir drogas porque había tenido malas experiencias con ellas en su juventud, cuando ocultó un cigarro demarihuana en su entrepierna y un perro le mordió allí.
En otro capítulo viene la policía a la casa y Marge dice"viene la policía, Homero", él responde "Marge, han descubierto lo de las drogas", Marge afirma "no tenemos drogas" y Homero dice nervioso "Ah, ees cieertoo".
Son muy frecuentes las alusiones que hace Krusty el Payaso a sus problemas de adicciones. En un episodio se colocaba parches de nicotina en todo el cuerpo. Una grabación de los años setenta le muestra en estado de euforia que el mismo atribuye a alguna droga inconcreta.
En el episodio EEIEI (gesto de disgusto), Homero, huyendo de un duelo pactado con un texano, va a la vieja granja de su padre. Al no poder cosechar nada después de múltiples intentos, siembra diversas semillas al mismo tiempo, entre ellas, tabaco y tomate. Homero echa plutonio al campo de siembra y, como resultado, brota una fruta única y tremendamente adictiva, a la que llamaron tomacco, mezcla de tabaco y tomate. La familia, al ver el potencial adictivo de la nicotina, está a punto de vender la planta a una gran compañía tabacalera por ciento cincuenta millones de dólares. Homero pide ciento cincuenta mil millones a los empresarios pero no consigue realizar la transacción.
En el capítulo El ordenador que acabó con Homer, toda la familia son llevados a "La Isla", donde son continuamente drogados para que olviden lo que saben acerca de la vacuna contra la gripe, que es una droga que incentiva el consumismo de la gente antes de Navidad, con el objetivo de vender más.
Existen varias escenas subjetivas con alucinaciones producidas por alguna sustancia en principio no narcótica: bicarbonato, chiles picantes, sirope para batido, agua en una atracción de parque temático...
